Контакты           О проекте           Написать нам письмо



Реклама:

продажа хундай в автосалонах москвы
Полный модельный ряд Хундай в автомобильных салонах компании АвтоГермес.
www.germes-lada.ru

недвижимость турции в анталии и на других курортах
Предлагаем все виды недвижимости на турецких курортах.
www.turkey.turmaster.ru

Здесь можно купить Форд Транзит со скидкой!
Покупайте формы хлебопекарные для кондитерский нужд.

Гемохроматозы

Наследственный гемохроматоз


Наследственный гемохроматоз (НГ) – полисистемное заболевание, в основе которого лежат генетически обусловленные нарушения метаболизма железа, приводящие к его избыточному накоплению в организме и токсическому повреждению органов и тканей.

Первое описание заболевания принадлежит A. Trousseau (1865), который выделил триаду основных клинических проявлений: сахарный диабет, бронзовая пигментация кожи, цирроз печени. Термин «гемохроматоз» предложен в 1889 г. F.D. von Recklinghausen. С 1935 г. заболевание относится к группе наследственных болезней. В 1996 г. J.N. Feder и соавт. идентифицировали ген наследственного гемохроматоза (HFE), мутации которого наиболее часто приводят к развитию данного заболевания. В 2000-2004 гг. описаны мутации других генов, приводящие к развитию гемохроматоза.

Эпидемиология

Распространенность заболевания варьирует от 1 : 250 индивидуумов, проживающих в Северной Европе, до 1 : 3300 - среди черного населения США и стран Африки. Заболевание диагностируется у мужчин в 5-10 раз чаще, чем у женщин. При проведении генетического скрининга было установлено, что гомозиготная мутация гена HFE регистрируется у 1 из 500 обследованных, тогда как число клинически установленных случаев НГ составляет 1 : 5 000. Таким образом, значительное количество случаев заболевания не распознается или диагностируется поздно, на стадии необратимого поражения внутренних органов (цирроз печени, сахарный диабет, дилатационная кардиомиопатия).

Классификация

В соответствии с генетической основой заболевания выделяют 4 типа наследственного гемохроматоза:

I тип – наследуется по аутосомно-рецессивному механизму, обусловлен мутациями гена HFE, расположенного на 6 хромосоме. Наиболее часто (у 87-90% больных) регистрируется мутация С282Y – замена цистеина на тирозин в 282-ой аминокислоте. Реже встречается мутация Н63D – замена цитидина на гуанин в 63-ей аминокислоте;фото

II тип – ювенильный гемохроматоз встречается редко, обусловлен мутациями гена, ответственного за синтез другого белка метаболизма железа – гепсидина;

III тип – генетическую основу составляют мутации гена, кодирующего синтез рецептора для трансферрина;

IV тип – генетическую основу составляют мутации гена SLC40A1, кодирующего синтез транспортного белка ферропортина.

Этиология и патогенез

Железо - необходимый биохимический компонент важнейших процессов метаболизма, с одной стороны, и – потенциально токсичный элемент, способный вызывать окислительные повреждения биологических мембран, белков и нуклеиновых кислот, с другой. В соответствии с этим, гомеостаз железа в организме человека жестко регулируется. Большая часть данного элемента подвергается процессу рециркуляции: макрофаги селезенки и печени захватывают и разрушают состарившиеся эритроциты, осуществляют деградацию гемоглобина и освобождение железа, которое связывается с трансферрином или ферритином и вновь утилизируется. Ежедневные физиологические потери железа не превышают 1-2 мг и восполняются всасыванием эквивалентного количества железа в желудочно-кишечном тракте. Какие-либо механизмы, контролирующие выведение железа, у человека отсутствуют.

Мутации генов ответственных за синтез белков, участвующих в метаболизме железа, приводят к нарушению баланса между поступлением и потерями железа, патологическому накоплению этого элемента в органах и тканях, появлению свободного (не связанного с трансферрином) железа в крови. Развитие гемохроматоза I типа связано с мутацией гена, ответственного за синтез HFE-белка (белок гемохроматоза), который представляет собой гликопротеин (ММ= 37 235 дальтон), сходный по структуре с белками главного комплекса гистосовместимости 1 класса. Функция HFE-белка в метаболизме железа и механизм резкого повышения всасывания железа при мутациях гена HFE окончательно не установлены.

Патогенез гемохроматоза II-IV типов связан с мутациями генов, кодирующих другие белки, участвующие в метаболизме железа – гепсидин, трансферриновый рецептор-II, ферропортин.
Отличительной особенностью НГ IV типа, в основе которого лежат мутации гена ферропортина, является преимущественное нарушение процессов рециркуляции железа, что фенотипически проявляется глубокой гипохромной анемией и железодефицитным эритропоэзом в сочетании с тяжелым гемохроматозом внутренних органов.

Патологическое накопление железа в паренхиматозных органах ассоциируется с дегенеративными изменениями клеточной паренхимы и прогрессирующим развитием фиброзной ткани, что ведет к необратимому нарушению функции жизненно важных органов. Наиболее уязвимыми органами-мишенями являются печень, сердце и поджелудочная железа.

Клинические признаки и симптомы

Клиническая картина НГ определяется уровнем накопления железа в органах и тканях. При НГ I типа клинические проявления обнаруживаются обычно в возрасте 45-50 лет и старше. При ювенильном гемохроматозе (тип II) тяжелые поражения печени и сердца проявляются рано – во второй-третьей декаде жизни. У мужчин клинические проявления болезни наблюдаются в 3 раза чаще, чем у женщин, что связано с физиологическими особенностями женского организма. Основные клинические проявления включают симптомы поражение печени, сердца, органов эндокринной системы и суставов.

фотоПризнаки поражение печени могут обнаруживаться при случайном обследовании в виде немотивированного повышения трансаминаз или дебютировать симптомами портальной гипертензии: асцит, гепатоспленомегалия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка.

Симптомы поражения сердца включают приступы сердцебиения, развитие аритмий и признаков сердечной недостаточности. Тяжелая кардиомиопатия является основной причиной смерти молодых больных.

Развитие сахарного диабета и дисфункция половых желез – характерные симптомы НГ. У мужчин часто наблюдается атрофия яичек, снижение полового влечения, импотенция, азооспермия, у женщин – аменорея, бесплодие.

Поражение суставов проявляется упорными артралгиями, наиболее часто вовлекаются пястно-фаланговые суставы, реже – коленные, тазобедренные, локтевые. Постепенно развивается тугоподвижность суставов.

Среди других клинических проявлений НГ следует отметить выраженную немотивированную слабость, утомляемость, сонливость; приступы болей в животе различной интенсивности и локализации; гиперпигментацию кожи; склонность к различным инфекциям (в том числе микроорганизмами, редко поражающими здоровых людей – Yersenia enterocolitica и Vibrio vulnificus).

Диагностика

Диагноз НГ устанавливается на основании характерной клинической и лабораторной картины. Заподозрить диагноз гемохроматоза легко у больного с сочетанием следующих симптомов: артралгии, боли в животе, бронзово-серый цвет кожных покровов, наличие сахарного диабета и гепатомегалии.

Анализ крови: характерно сочетание высокого уровня гемоглобина с низким показателем концентрации гемоглобина в эритроцитах (МСН). Развитие анемии или других цитопений наблюдается на поздних стадиях заболевания - у больных с циррозом печени, или является следствием многочисленных кровопусканий.

Исследование показателей метаболизма железа необходимо для выявления лабораторных признаков перегрузки железом и включает определение уровня железа, ферритина и трансферрина сыворотки крови, общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и расчетного коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ). Для НГ характерно повышение уровней железа и ферритина сыворотки, снижение показателей ОЖСС и трансферрина. Важным лабораторным признаком гемохроматоза служит повышение коэффициента НТЖ у мужчин выше 60%, у женщин – выше 50%.

Десфераловый тест позволяет подтвердить наличие перегрузки железом: после внутримышечного 0,5 г дефероксамина (десферал) суточная экскреция железа с мочой значительно превышает нормальный уровень (0-5 ммоль/сутки).

При НГ IV типа лабораторная картина может быть представлена глубокой гипохромной анемией, гипосидеринемией и повышенным уровнем ферритина сыворотки, что сочетается с тяжелой тканевой перегрузкой железом.

Проведение молекулярно-генетического анализа позволяет подтвердить наследственную природу гемохроматоза и исключить вторичный характер перегрузки железом. Диагноз НГ устанавливается при наличии гомозиготных мутаций гена HFE (С282Y или Н63D) или при выявлении сложных гетерозигот (сочетания гетерозиготных мутаций C282Y и Н63D) у больных с лабораторными признаками перегрузки железом. Изолированные гетерозиготные мутации С282Y и Н63D встречаются в популяции здоровых людей с частотой 10,6% и 23,4% случаев, соответственно; наличие этих мутаций не является основанием для диагностики НГ.

КТ органов брюшной полости выявляет повышенную плотность ткани печени вследствие отложений железа и позволяет заподозрить наличие гемохроматоза.

При МРТ печень у больного гемохроматозом имеет темно-серую или черную окраску. КТ и МРТ печени необходимы для исключения диагноза гепатоцеллюлярной карциномы.

Биопсия печени с полуколичественным или количественным определением содержания железа позволяет определить степень развития фиброза и концентрацию железа в ткани печени. Для диагностики гемохроматоза рекомендуется вычислять «индекс печеночного железа», который равен отношению показателя содержания железа в ткани печени (в мкмоль/г сухого веса) к возрасту больного (в годах). Индекс > 2,0 подтверждает диагноз НГ.

Дифференциальный диагноз

Наследственный гемохроматоз необходимо дифференцировать со вторичными синдромами перегрузки железом, которые развиваются у больных с наследственными и приобретенными гемолитическими анемиями, некоторыми формами миелодиспластического синдрома (рефрактерная сидеробластная анемия), порфириями, а также у больных с алкогольным поражением печени.

Клинические рекомендации

Целью лечения НГ является удаление из организма избытка железа и предупреждение необратимого поражения внутренних органов. Общепринятым методом лечения являются кровопускания. Начальный курс состоит из кровопусканий в объеме 500 мл 1 раз в неделю. После снижения уровня гемоглобина на 15-20 г/л, уровня MCV на 3-5 фл. и содержания сывороточного ферритина до 20-50 нг/мл, переходят к поддерживающей терапии – удалению 500 мл крови каждые 2-4 месяца у мужчин и каждые 3-6 месяцев у женщин. Лечение носит пожизненный характер.фото

При наличии анемии или других противопоказаний (например, сердечная недостаточность) к проведению кровопусканий применяется лечение хелаторами железа. Дефероксамин связывает избыток железа в тканях и сыворотке крови и выводит с мочой и фекалиями. Однако период полураспада данного препарата короткий - всего 10 минут, что требует медленного введения: внутривенно в виде 3-4 часовых инфузий или подкожно, предпочтительно в виде 12-часовых или круглосуточных инфузий с помощью специальных помп. Разработаны и находятся на стадии клинического изучения или внедрения новые комплексообразующие ЛС для приема внутрь, из них наиболее эффективный – деферазирокс.

Эффективность лечения определяется по динамике клинических и лабораторных данных. Состояние больных начинает улучшаться после курса кровопусканий: исчезает слабость, утомляемость, сонливость, уменьшаются размеры печени, может улучшиться течение сахарного диабета и кардиомиопатии. Лабораторный контроль включает исследование гемограммы, показателей ферритина, железа и НТЖ (1 раз в 3 месяца), уровень экскреции железа с мочой.

Прогноз

В случае ранней диагностики НГ и своевременного проведения лечебных кровопусканий прогноз благоприятный: продолжительность жизни больных не отличается от продолжительности жизни лиц, не страдающих гемохроматозом. В случаях поздней диагностики заболевания, при наличии цирроза печени, кардиомиопатии, сахарного диабета, прогноз определяется тяжестью течения этих необратимых осложнений. Основными причинами смерти больных являются: осложнения сахарного диабета, сердечная недостаточность, первичный рак печени, печеночная недостаточность, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, интеркуррентные инфекции.


(Лукина Е.А.)



ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ
ЦЕНТР РАМН
Москва, Новозыковскии пр. 4-а